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糖皮质激素类物质厌氧降解研究

时间:2019-05-24 来源:河南大学 作者:崔波蕾 本文?#36136;?515字
  摘 要
  
  糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的甾体化合物,可以通过人工合成的方式进行批量生产,被广泛应用于医疗方面。因为糖皮质激素所具有的独特的生理作用,常被应用到炎症的治疗中,如关节炎、哮喘、支气管炎等。近年来,我国糖皮质激素类药物的销售总额不断上升,医生开出的处方药中超过 20%为糖皮质激素类药物。据调查,我国所有制药厂所产的糖皮质激素类药物的年产值总量高达数百吨,被广泛的应用于人类疾病的治疗以及畜牧业养殖中。糖皮质激素类物质通过人体与生物体的代谢排出体外,经过迁移转化与制药厂所排出的废水最终汇聚到污水处理厂,或经处理后作为景观水进入到水环境中,进入水环境中的糖皮质激素被生物吸收并造成一定的危害。目前,在我国的污水处理厂以及不少地区的水环境中都检测到糖皮质激素类药物的存在,这些糖皮质激素有的是天然的,有的是经过制药工艺人工合成的。在我国,污水处理厂处理废水中有机污染物最常用的方法为生物法。生物法是目前公认的最具环境友好型的处理方法,不仅可以将废水中所含的有机污染物进行降解,且伴随着污染物的降解过程可以产生 CH4和 H2等再生能源,从而达到变废为宝的目的。
  
  国内外对糖皮质激素类物质的研究大多集?#24615;?#21307;药学领域中,在环境领域的研究刚进入初级阶?#21361;?#19988;研究主要集?#24615;?#29615;境检测方面。有研究表明糖皮质激素可以被微生物(如简单节杆菌、马红球菌、溶脂短杆菌等)降解,而糖皮质激素的在厌氧环境中最终降解程度以及对厌氧消化过程中的微生物活性的影响还没有具体研究。因此,本文参考ECETOC 测试法,选取氢化可的松、可的松、强的松以及地塞米松这四种医用糖皮质激素为研究对象,研究其在厌氧环境中的最终降解规律以及厌氧降解过程中对产甲烷菌活性的抑制程度。

糖皮质激素类物质厌氧降解研究
  
  1.本文以氢化可的松、可的松、强的松以及地塞米松四种医用糖皮质激素为受试物,参照 ECETOC 测定法与 ISO 国?#26102;?#20934;设计实验方法研究这四种糖皮质激素的厌氧降解规律。从净产气量、生物气组分、挥发性脂肪酸以及生物降解百分率等方面进行综合分析,可以得出以下结论:(1)氢化可的松、可的松、强的松以及地塞米松部分被最终降解。氢化可的松、可的松与强的松?#25381;行?#37096;分被矿化并发生最终降解。地塞米松无法进行最终降解?#19968;?#25233;制内生生物气的产生。(2)在所选浓度范围内,氢化可的松和可的松的生物降解百分率随?#25490;?#24230;的升高而降低,强的松的降解百分率随?#25490;?#24230;的升高而增大;氢化可的松在浓度为 50 mg/L 时,生物降解百分?#39318;?#39640;,可达 20 %以上。(3)在浓度低于 100 mg/L 时,这四种糖皮质激素的厌氧降解规律为氢化可的松>可的松>强的松>地塞米松。
  
  2.以葡萄糖作为?#19981;?#36136;,分别在培养液中加入相应浓度的氢化可的松、可的松、强的松以及地塞米松作为受试物进行厌氧生态毒性实验。该实验参照 ECETOC 测定法与ISO 国?#26102;?#20934;设计实验方法,通过观察这四种糖皮质激素在厌氧环境中对产甲烷菌活性的影响,从而判断其生态毒性规律。从累计产气量、净产气量、生物气组分、挥发性脂肪酸以及相对活性等方面进行综合分析,可以得出以下结论:(1)地塞米松和氢化可的松会对产甲烷菌的活性产生一定的抑制作用,且随?#25490;?#24230;的增大而增大。(2)可的松在开始阶段对厌氧微生物的活性具有抑制作用,抑制作用与浓度成正比;经过适应后,会产生刺激作用,且刺激作用随?#25490;?#24230;的增大而减小;可的松在低浓度?#34987;?#23545;产甲烷菌的活性产生抑制作用,随?#25490;?#24230;增加,抑制作用减小。(3)强的松对厌氧微生物活性具有强烈的抑制作用,且随?#25490;?#24230;的增大而增强。(4)在低浓?#35748;攏?#22235;种糖皮质激素的抑制性大小关系为强的松>可的松>地塞米松>氢化可的松。
  
  关键字:厌氧降解,糖皮质激素,厌氧生态毒理性。
  
  ABSTRACT。
  
  Glucocorticoid is a steroid compound secreted by adrenal cortex, which can be mass-produced in artificial synthetic fashion and widely used in medical care. Owing to the unique physiological nature,glucocorticoid always be used in the treatment of inflammation, such as arthritis, asthma, bronchitis and so on. In recent years, the total sales of glucocorticoid drugs has been increasing, and more than 20% of the prescribed drugs that doctors prescribed glucocorticoid-like drugs in China. According to the investigation,there are more than hundreds of tons of glucocorticoid drugs which output annual among of China 's pharmaceutical products and most of the glucocorticoid drugs, widely used in the treatment of human diseases and livestock breeding. These glucocorticoids are excreted by the metabolism of the human body and the organism, and into the waste water discharged from the pharmaceutical factory eventually converge to the sewage treatment plant, the treated water is drained into the water environment, It might cause harmsthat the glucocorticoid in water absorbed by the organism. At present, glucocorticoid-like drugs have detected in sewage treatment plants and many areas of the water environment in China. Some of these glucocorticoids are natural, but some have been artificially synthesized by the pharmaceutical process. The most common method of treating organic pollutants with wastewater treatment plants is biological methodin China. Biological method is currently recognized as the most environmentally-friendly treatment to achieve the purpose of recycling, which not only can the organic pollutants in wastewater, but also,produce renewable energy with the degradation of pollutants , such as CH4 、H2 and so on .
  
  At the early stage,, the research on glucocorticoid substances in domestic and foreign were mostly focus on medicine field, the research has just entered the initial stage in the field of environmental, and the study is mainly focused on environmental testing. Research shown that glucocorticoids can be degraded by microorganisms (such as Corynebacterium simplex, Rhodococcus equi, and Bacillus lipolyticus), while both of the ultimate degradation of glucocorticoid in anaerobic environments and the effects on microbial activity during anaerobic digestion have not been specifically studied. Therefore, this paper refers to the ECETOC test method, selecting the hydrocortisone, cortisone, prednisone, and dexamethasone, four kinds of medical glucocorticoids as research objects, to study their ultimate degradation in anaerobic environment and anaerobic degradation process, the degree of inhibition of methanogen activity.
  
  1. In this paper, choosing four medical glucocorticoids: hydrocortisone, cortisone, prednisone,and dexamethasone, were used as test substances. The degradation laws of these four glucocorticoids were studied with reference to the ECETOC assay and the ISO international standard design test method. A comprehensive analysis of the net gas production, biogenic gas composition, VFAs and percentage of biodegradation can lead to the following conclusions: (1) It is difficult to degrade eventually with the hydrocortisone, cortisone, prednisone, and dexamethasone Only a small amount of hydrocortisone,cortisone and prednisone are mineralized, and occurs degradation finally. However, dexamethasone only undergoes initial degradation and cannot be degraded finally, which will inhibit the production of endogenous biogas. With the increase of the concentration, the inhibitory effect decreases. (2) In the selected concentration range, the percentage of biodegradation of hydrocortisone and cortisone decreases as the concentration increases, and the percentage degradation of prednisone increases with the increase of concentration. At the concentration of hydrocortisone is 50 mg/L, the highest percentage of biodegradationis up to 20%. (3) When the concentrations below 100 mg/l, the anaerobic degradation of the four glucocorticoid hormones was hydrocortisone > Cortisone > Prednisone > Dexamethasone.
  
  2. Using glucose as a co-substrate, anaerobic ecotoxicity experiments were performed by adding hydrocortisone, cortisone, prednisone, and dexamethasone as the test substances in the culture medium. The experiment is based on the ECETOC assay and the ISO international standard design experiment method. By observing the effect of these four glucocorticoids on the activity of methanogens in anaerobic environment, the ecotoxicity rule of the four glucocorticoids can be judged. From the comprehensive analysis of cumulative gas production, net gas production, biogas components, volatile fatty acids, and relative activities, the following conclusions can be drawn: (1) The activity of dexamethasone and hydrocortisone on methanogenic bacteria It has a certain inhibitory effect and increases with the concentration. (2) Cortisone has an inhibitory effect on the activity of anaerobic microorganisms at the beginning stage, and the inhibitory effect is proportional to the concentration; after being adapted, it will have a stimulatory effect, and the stimulatory effect will decrease as the concentration increases; Pine at a low concentration will have an inhibitory effect on the activity of methanogens, and as the concentration increases, the inhibitory effect decreases. (3) Prednisone has a strong inhibitory effect on the activity of anaerobic microorganisms, and it increases with the increase of concentration. (4) At low concentrations, the inhibitory size relationship of the four glucocorticoids was prednisone> cortisone> dexamethasone> hydrocortisone.
  
  KEY WORDS:   anaerobic degradation,glucocorticoid,anaerobic ecological toxicity。
  
  1、 绪 论
  
  现阶段人们的生活与生产都离不开有机化合物,为满足人们的需求,合成的有机物种类不断增多。这些由人类通过各种工艺合成的有机化合物一部分不被自然界的生物圈所熟识,难以被自然环境中的微生物降解,会在自然界中长期存留和富集,对环境和生物造成不可挽回的危害。近年来,有研究者对部分地区的河道进行检测发现有糖皮质激素类物质的存在。2009 年,常红等[1]
  
  ?#30805;员本?#24066;温榆河流域进行检测,共测出 6 种糖皮质激素,其中包括可的松和氢化可的松这两种天然激素以及泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲基泼尼松龙 4 种人工合成激素。2015 年,郭文景[2]在?#26412;?#24066;清河对地表水进行检测,共检测出 8 种糖皮质激素。据调查研究,在我国,糖皮质激素作为药物的使用量逐年递增,随之环境中该物质的含量也在不断增高。环境中的糖皮质激素经过各种途径的富集,会被人体所吸收,人体摄入过高会引发肥胖、高血压、骨质疏松等各种疾病,?#19968;?#23545;水环境中的生物造成严重的负面影响,随之成为环境激素类污染物之一,因此,对糖皮质激素的降解研究显得尤为迫?#23567;?br />   
  1.1、 环境激素及其危害。
  

  环境激素[3-4]一?#39318;?#26089;由一位日本的学者提出的,专指存在于环境中具有干扰生物体自身稳定以及体内激素平衡作用的化合物[5]。当环境中的环境激素被生物吸收进入体内,会打破生物体的生理平衡,影响生物体的正常发育及成长。早期,人们对它的危害并不了解,因此并未引起学者们的关注。直到 1996 年,美国科学家 Colborn 在其环保着作《Our stolen futurn?#20998;?#27491;式提出了“环境激素”这个名词,开始引起学者们的广泛关注,在这篇着作中说明了环境激素所带来的危害,若生物体所吸收的环境激素含量较少时,会影响体内的代谢平衡,若吸收的含量过高时可能出现生物绝种的现象,如雄性生物吸收了环境中具有雌激素作用的化合物,会出现雌性化现象、后代出现发育?#27605;?#31561;?#20064;?#29983;物的生殖生育能力降低,最后致使生物绝种。?#28304;耍?#20154;们真正认识到了激素化合物对人类及各种野生动物的危害[6-7]。经过 80 年的工业发展,环境激素的种类不断增加,在医药、化妆品等多数的化学制?#20998;?#37117;含有激素类物质。目前已?#33539;?#32422; 70 种环境激素,除了镉、铅、汞等几种重金属外,剩余的都是有机物质[8-9]。近年来有学者发现环境激素对人类的健康存在影响,如会导致男婴的出生率降低,胎儿畸变,引起人神经?#20302;?#21151;能?#20064;?#36896;成智力低下等危害[10]。因此,环境激素成为了继臭氧层破坏、?#29575;?#25928;应后,第三个全球性重大环境问题[11-12]。
  
  1.2、 糖皮质激素。
  

  糖皮质激素是肾上腺皮质激素的其中一种,它的名称来源于其在人体中的生理作用,即调节糖的代谢,属于甾体化合物[13]。人们对糖皮质激素的生理作用和临床应用的研究开始于 1855 年[14],而直到 1949 年 ,才发现可的松对治疗风湿性关节炎具有奇效,至此人们首次真正的认识到了糖皮质激素具有作为高疗效和高经济价值药物的作用。据调查研究,在药物治疗中,糖皮质激素类药物的使用量远超于雌激素类药物[15],是目前激素类药物中使用量最大的药物之一。目前,超过 30 余种糖皮质激素合成药物被广泛应用于人类医疗与兽药使用中[16]。这些药物的使用除了可以治疗众所周知的风湿性关节炎外,还可以治疗人体的呼吸道疾病如支气管哮喘以及皮肤病如湿疹等。
  
  近年来,有学者对我国的部分医院所开的处?#38477;?#36827;行统计对比,研究发?#27835;?#22269;医生开出的处方药中超过 20%为糖皮质激素类药物,且每年所售出的糖皮质激素类药物的销售金额也在不断攀升。目前临床上应用较广泛的有可的松[17-18](Cortisone)、强的松(Prednisone)、地塞米松[19-20](Dexamethasone),氢化可的松(Hydrocortisone)等。这些药物大多被应用于治疗人体的各种炎症,如风湿性关节炎、呼吸道炎症等。
  
  1.2.1、 糖皮质激素结构。
  
  糖皮质激素作为甾体化合物中的一种,具有相同的?#36127;?#32467;构,即环戊烷多氢菲碳结构,结构通式如图 1-1 所示,由三个六元环(A、B、C)和一个五元环(D)稠合的碳结构,并且大部分甾体化合物在环戊烷多氢菲的?#36127;?#19978;存在三个侧链,分别连在 C-10,C-13 和 C-17 上[21]。如胆甾醇、雌激素、孕激素等都属于甾醇化合物[22-23]。
  
  
  
  1.2.2 糖皮质激素的环境来源及危害。
  
  基于糖皮质激素调节体内糖、蛋白质以及脂肪三者间的转化与代谢平衡的特殊的生理功能及其抗炎的治疗特性[24-25],天然的及合成的不同种类的糖皮质激素被广泛的应用于人类的关节炎、哮喘、支气管炎等疾病[26-28],在畜牧养殖业中也常被作为治疗家畜的炎症反应及免疫性疾病的药物使用[29]。而?#20197;?#22312; 20 世纪 80 到 90 年代,有研究者先后报道了糖皮质激素可以通过促进动物体内食物的吸收,将糖类转化成脂肪,增加动物的体重。?#28304;耍?#31958;皮质激素被广泛应用于畜牧业养殖中。在我国,每年仅天津一家制药厂生产的糖皮质激素就超过 20 吨,全国糖皮质激素类药物的生产总额高达数百吨[30]。
  
  目前环境中存在的糖皮质激素类药物分别为天然合成和人工合成两类。天然合成,即在人与动物体内合成,通过新陈代谢排出体外,进入环境中,因此人与动物的排泄也是环境中糖皮质激素类药物的来源之一。人工合成的糖皮质激素的主要来源为医院、制药厂中排出的废水、废渣。通过第一种途径进入到环境中的糖皮质激素,都是先以无生物活性的结合态在人体中存在的,排出体外之后逐步解离形成具有生物活性的自由态糖皮质激素[31]。人工合成的糖皮质激素药物中大部?#36136;?#20808;进入人和动物体内,经过代谢排出,而这些糖皮质激素在生物体内转化成为极性强、生物活性低的代谢产物排出体外,成为环境中的潜在污染物。据调查研究,成年男性每天尿液中排泄的雌二醇约为 1.5?g,而所含的糖皮质激素的量约为雌二醇的 100-1000 倍[32]。种猪每天排放的粪便中可以检测?#38477;?#27682;化可的松的含量介于 90~6310?g/d 之间[33]。据不完全统计,在我国,每年医生开出的处方药中超过 20%的为糖皮质激素类药物,成为应用最广泛的激素类药物[34]。而另外一部分人工合成的糖皮质激素会通过第三种途径进入环境中。经检测,医院废水中所含的糖皮质激素受体活性要比污水处理厂中的高 2.5~9 倍,而制药厂排出的废水中所含的量最高时是污水处理厂的 22 倍,这种高浓度的糖皮质激素进入环境中,会对人类和水生生物的健康等造成严重的负面影响[35-36]。因此,医院和制药厂是环境种糖皮质激素的重要污染来源之一。近年来,由于人类活动的频?#20445;?#31958;皮质激素的使用量的幅度增加 2016 年沈晓燕等人在污水厂水样检测中发现氢化可的松的浓度为 0.61-121ng/L、地塞米松浓度为 1.7-14ng/L、泼尼松龙浓?#20154;?#24179;在 2.7-190ng/L。特别是在糖皮质激素药物的生产车间,排出的工业废水中所含有的糖皮质激素的含量要比污水处理厂以及河湖中的含量要高的多。
  
  近年来,随着天然和人工合成的糖皮质激素的生产与消费量的逐渐提高,环境中的糖皮质激素类物质含量逐渐攀升,糖皮质激素在环境领域的研究进入到了初步阶段。且已经有部?#36136;?#39564;证明了糖皮质激素类物质?#26434;?#31867;具有潜在的生态毒性。如 2002 年,Overli[37]等研究者长期?#26434;?#31867;?#37117;?#27682;化可的松药物,研究发?#27542;?#26399;吸收氢化可的松药物的鱼类的生理活动和进攻行为都会遭到一定的抑制,同?#34987;?#24433;响?#21069;?#24029;鲽的免疫?#20302;砙38-39]。而且发?#27542;?#26399;吸收氢化可的松的虹鳟鱼的发育会受到一定的限制,体型要比正常条件下生长的要小的多,而且具有发育不完善的情况。另外,有研究发?#21046;?#23612;松龙与倍氯米松会使黑?#21453;?#40060;体内的糖转化速率加快,血糖含?#21487;?#39640;以及降低血液中白细胞数量[40]。最近有研究表明低浓度的糖皮质激素具有加快蛋白质分解作用[41]以及造成雌性鲑鱼,食蚊鱼出?#20013;?#24615;化现象[42-43]。
  
  【由于本篇文章为硕士论文,如需全文请点击底部下载全文链接】
  
  1.2.3 环境水样中糖皮质激素的检测方法
  1.2.4 甾体化合物的降解机理
  1.2.5 糖皮质激素的降解行为研究现状
  1.3 厌氧生物降解研究概况
  1.3.1 厌氧生物降解的过程
  1.3.2 厌氧降解的影响因素
  1.4 ?#31350;?#39064;的研究意义及内容
  
  2 糖皮质激素的厌氧降解研究
  
  2.1 仪器及试剂
  2.1.1 实验仪器
  2.1.2 实验?#29287;?#21450;试剂
  2.2 实验方法
  2.3 分析项目与方法
  2.4 结果与分析
  2.4.1 生物气产量分析
  2.4.2 气体组分分析
  2.4.3 VFAs 的分析
  2.4.4 生物降解百分率
  2.5 本章小结
  
  3 糖皮质激素的厌氧生态毒性实验研究
  
  3.1 实验仪器
  3.2 实验?#29287;?#21450;药品
  3.3 实验方法
  3.4 分析项目与方法
  3.5 结果与讨论
  3.5.1 产气量分析
  3.5.2 生物气组分分析
  3.5.3 挥发性脂肪酸(VFAs)分析
  3.5.4 相对活性 RA
  3.6 本章小结

  4 结论

  本研究在目前所知的四种国际中认可的生物降解性能测定的方法中选择 ECETOC的方法进行参考,设计实验方案对目前环境中含量较高的四种医用糖皮质激素进行厌氧降解性能与生态毒性研究。

  1.从净产气量、生物气组分、VFAs 以及生物降解百分率等方面进行分析,糖皮质激素厌氧生物降解实验可以得出以下结论:(1)氢化可的松、可的松、强的松以及地塞米松很难被最终降解。氢化可的松、可的松与强的松?#25381;行?#37096;分发生最终降解,地塞米松?#29615;?#29983;初步降解,无法发生最终降解,?#19968;?#25233;制内生生物气的产生,随?#25490;?#24230;的增大,抑制作用减小。(2)在所选浓度范围内,氢化可的松和可的松的生物降解百分率随?#25490;?#24230;的升高而降低,强的松的降解百分率随?#25490;?#24230;的升高而增大。(3)在浓度低于 100mg/L时,这四种糖皮质激素的厌氧降解规律为氢化可的松>可的松>强的松>地塞米松。

  2.从累计产气量、净产气量、生物气组分、VFAs 以及相对活性等方面进行分析,以葡萄糖为?#19981;?#36136;糖皮质激素厌氧生态毒性实验可以的出以下结论:(1)地塞米松和氢化可的松会对产甲烷菌的活性产生一定的抑制作用,且随?#25490;?#24230;的增大而增大。(2)可的松在开始阶段对厌氧微生物的活性具有抑制作用,抑制作用与浓度成正比;经过适应后,会产生刺激作用,且刺激作用随?#25490;?#24230;的增大而减小;可的松在低浓度?#34987;?#23545;产甲烷菌的活性产生抑制作用,随?#25490;?#24230;增加,抑制作用减小。(3)强的松对厌氧微生物活性具有强烈的抑制作用,且随?#25490;?#24230;的增大而增强。(4)在低浓?#35748;攏?#22235;种糖皮质激素的抑制性大小关系为强的松>可的松>地塞米松>氢化可的松。

  通过以上两个实验研究可以得出,糖皮质激素类物质在单一的厌氧环境中很难被降解,特别是地塞米松可能会与溶液中的乙酸等物质发生反应,生成其他种类的糖皮质激素。糖皮质激素类物质会对厌氧微生物的活性具有一定的抑制作用,不适合在单一的厌氧环境下生物降解的方法处理。

  参考文献

    崔波蕾. 四种医用糖皮质激素的厌氧行为研究[D].河南大学,2018.
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